王云禄，李 磊，孙晓光，高彦山，李新民，黄世昌 【摘要】 目的 探讨溶血磷脂酸（LPA）和与溶血磷脂酸极性相似的磷脂（AP）对急性缺血性脑血管病的临床应用价值和预警作用的可行性。方法 采用随机分组对照设计：（1）短暂性脑缺血发作（TIA）者Ⅰ组；（2）急性脑梗死（ACI）者Ⅱ组；（3）有缺血性脑血管病前驱表现者Ⅲ组；（4）有高血压、高血脂、高血糖、高血黏等相关危险因素而无前驱表现者Ⅳ组。分别检测LPA、AP并进行临床观察。结果 Ⅰ组20例，LPA、AP异常9例；Ⅱ组167例，LPA、AP正常组临床好转率（87.8%）高于LPA、AP异常组（77.2%），LPA、AP正常组临床加重率（4.55%）低于LPA、AP异常组（11.88%），组间比较差异有显著性（P<0.05）；Ⅲ组294例，LPA、AP异常189例，经药物干预后发生卒中1例，对照组LPA、AP异常164例，未经干预，发生卒中29例，组间对比差异有非常显著性(P<0.01)；Ⅳ组121例，LPA、AP异常79例，经干预后未发生卒中。结论 TIA病情的加重与LPA、AP升高有关。ACI病情变化与LPA、AP呈明显的正相关。LPA、AP的预警作用是切实可行的。
【关键词】 溶血磷脂酸；与溶血磷脂酸极性相似的磷脂；急性缺血性脑血管病；预警作用
【Abstract】 Objective To study the value of LPA and AP applicating for acute ischemia cerebral vessels disease and prewarning of LPA and AP for the disease.Methods Adopting random matched to divide into 4 groups：groupⅠTIA；groupⅡACI；groupⅢ having herald manifestation of schemia cerebral vessels disease；groupⅣ having risk factors such as hypertension，hyperlipemia，hyperglycemia but without herald manifestation.Then detecting LPA and AP of the groups.Results GroupⅠ9 abnormality of LPA and AP in 20，groupⅡ the rate of clinical revertion in normality of LPA and AP was 87.8% higher than abnormality of LPA and AP 77.2%.The rate of deteriorating in normality of LPA and AP was 4.55% lower than abnormality of LPA and AP 11.88%（P<0.05）.There were 189 abnormality of LPA and AP in groupⅢ 294.Only 1 caught stroke even treatment with medicine.In control group there were 164 abnormality of LPA and AP without treatment with medicine.29 caught stroke(P<0.01).There were 79 abnormality of LPA and AP in groupⅣ without cathing stroke after treatment with medicine.Conclusion The deteriorating of TIA and ACI is related with the abnormality of LPA and AP.The prewarning of LPA and AP is available.
【Key words】 LPA；AP；acute ischemia cerebral vessels disease；prewarning
世界卫生组织研究资料表明，中国缺血性脑血管病年发病率约为250/10万，造成这一现状的主要原因之一是目前缺乏急性缺血性脑血管病早期标记物的检测。溶血磷脂酸(LPA)和与其极性相似的磷脂(AP)是近年来国内外学者研究的一个热点，笔者2004年1月~2005年1月对我院符合以下条件者检测LPA、AP并进行临床观察：(1)短暂性脑缺血发作(TIA)患者；(2)急性脑梗死(ACI)患者；(3)有缺血性脑血管病前驱表现者如头痛、头晕、记忆力下降、脑认知功能减退等，并除外其他原因所致；(4)有高血压、高血脂、高血糖、高血黏等相关危险因素而无前驱表现者。旨在探讨：（1）LPA、AP对急性缺血性脑血管病的预警作用的可行性；（2）LPA、AP值与急性缺血性脑血管病病情变化的平行关系；（3）LPA、AP对TIA和ACI治疗的指导作用，并总结初步有效的药物干预方案。报告如下。1 对象与方法1.1 研究对象 所有检测对象均为我院就诊患者，对符合下列条件之一的人员确立为研究对象并分组：（1）明确诊断为短暂性脑缺血发作（TIA）者，Ⅰ组；（2）急性脑梗死（ACI）者，Ⅱ组；（3）有缺血性脑血管病前驱表现者，Ⅲ组；（4）有高血压、高血脂 高血糖、高血黏等相关危险因素，而无缺血性脑血管病前驱表现者，Ⅳ组。共检测符合入选条件者602例，男327例，女275例。＜49岁181例，50~59岁217例，＞60岁204例。TIA 20例，男13例，女7例，平均年龄57.8岁。ACI 167例，男99例，女68例，平均年龄59.16岁。有缺血性脑血管病的前驱表现294例，男141例，女153例，平均年龄51.44岁。有相关危险因素而无缺血性脑血管病前驱表现者121例，男74例，女47例，平均年龄55.28岁。另设发现LPA、AP异常，未经药物干预者164例，男93例，女71例，平均年龄54.36岁，为对照组。1.2 诊断标准 TIA、ACI诊断依据全国第4届脑血管病学术会议制定的诊断标准，均经脑CT或MRI证实。缺血性脑血管病前驱表现主要依据患者就诊时的主要症状、体征，除外发热、CO中毒、慢性肝、肾疾病等，经脑CT证实，除外脑出血、颅内占位疾病等。脑认知功能减退采用简易智力状态检查（MMSE）确定。相关危险因素根据病史、参考化验结果确定。
1.3 方法 采用《与溶血磷脂酸极性相似总磷脂分析试剂》盒（LPA＆AP），产品注册号：国食药监械（试）字2003第305026号，由北京泰福仕科技开发公司生产。步骤如下：（1）空腹采静脉血4ml加入特殊抗凝剂0.75ml立即以8000r/min离心10min，取上层血浆1ml用于测定。（2）依次加入分离液待沉淀出下清液后取出弃之。（3）进行第二次分离待沉淀出下清液，取出置另一试管，入90°C水浴箱水浴20min。（4）加入融解分层液取出上清液置特殊过滤器过滤，收集过滤液，置恒温电炉160℃~240°C中2h，取出后冷却，加入高灵敏度显色剂2.65ml，35min后比色。（5）计算：实测值/标准×系数=测定值。
1.4 LPA、AP判定标准1.4.1 LPA （1）正常：0~2.9μmol/L；（2）可疑值：3.0~3.2μmol/L；（3）轻度升高：3.3~4.0μmol/L；（4）中度升高：4.1~5.0μmol/L；（5）重度升高：＞5.5μmol/L。
1.4.2 AP 正常：＜4.5u；可疑值：4.5~5.5u；异常：＞5.5u。
1.5 干预方法 对所有LPA、AP升高者，给予下列方案干预：肠溶阿司匹林150~300mg，口服每日1次；低分子肝素钠（商品名齐征，齐鲁制药厂生产）5000u，皮下注射，每12h注射1次，3天后改为每日1次，共7~10天，血塞通20ml加液体后静滴，7~14天1个疗程，用1~2个疗程，其他药物随机应用。
1.6 临床判定标准 所有研究对象每1~2周进行1次临床评定，对LPA、AP升高者进行复查。观察时间8周。评定标准：（1）TIA组，好转：脑缺血发作次数减少至消失；无效：发作次数无减少；加重：发作次数增加或转为脑梗死。（2）脑梗死组，好转：临床症状、体征渐好转至消失；无效：疗效不明显，症状体征无改善；加重：症状体征进行性加重。（3）有缺血性脑血管病前驱表现组，好转：前驱表现减轻至消失；无效：前驱症状依然存在，无好转；加重：前驱表现加重或转为脑梗死。（4）有相关危险因素组，重点观察有无并发缺血性脑血管病。所有研究对象加重患者均经脑CT证实。
1.7 统计学方法 应用PEMS医学统计软件计算均数，两组以上进行对比用方差分析，两组间进行对比用t检验，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
各组检测结果见表1。（1）Ⅰ组：TIA 20例，LPA、AP正常11例，全部为好转病例。LPA、AP异常9例，好转6例，无效1例，加重2例，无效和加重均为LPA、AP重度升高者。（2）Ⅱ组：脑梗死167例，LPA、AP正常66例，好转58例，占87.8%，无效5例，占7.58%，加重3例，占4.55%。LPA、AP异常101例，好转78例，占77.2%（LPA重度升高9例，占好转的11.54%），无效11例，占10.89%（LPA重度升高8例，占无效的72.7%）。加重12例，占11.88%（LPA重度升高10例，占加重的83.33%），由此可见，LPA、AP正常组临床好转率（87.8%）明显高于LPA、AP异常组(77.2%)，LPA、AP正常组临床加重率(4.55%)明显低于LPA、AP异常组(11.88%)，两组间比较差异有显著性（P<0.05）。（3）Ⅲ组：有缺血性脑血管病前驱表现294例，LPA、AP均正常105例，观察时间内均未发生脑梗死，LPA、AP异常189例，均经药物干预，发生卒中1例，占0.53%，对照组LPA、AP异常164例，未经药物干预发生卒中29例，占17.68%，组间对比差异有非常显著性(P<0.01)，说明药物干预的有效性。（4）Ⅳ组：有相关危险因素组121例，LPA、AP正常42例，异常79例，经药物干预后均未发生卒中。
表1 各组LPA、AP检测结果 （例）
注：（1） LPA中疑、轻、中、重分别指LPA可疑升高、轻度升高、中度升高、重度升高的例数；（2）AP中疑、异分别指AP可疑升高和异常升高的例数
3 讨论
研究表明，LPA的本质是一种多功能的磷脂信使，是在凝血过程中，血小板受到凝血酶刺激后活化，增加磷脂酶的活性，使磷脂水解，从而迅速产生大量的LPA，反过来，LPA又能明显地促进血小板聚集［1］。业已证明，LPA的生物学作用从多方面促进动脉硬化和血栓形成：（1）明显地促进血小板聚集：血小板激活是形成血栓的基础，LPA促进血小板聚集的正反馈机制扩大了它的促血栓形成作用。（2）LPA是低密度脂蛋白（LDL）致血管内皮病变的活性成分，现在的研究表明，LDL的病理学作用主要可能是由于其中的LPA所致，LPA是LDL的活性部分，被它结合的LDL可启动血小板活化，刺激血管内皮细胞应力纤维生成和间隙生成。（3）LPA是动脉粥样硬化所导致血栓产生的关键分子：近年来的研究发现，LPA在动脉粥样硬化斑块中沉积，并位于其脂质的中心，且含量最多，是最强的导致血栓产生的易脱落的部分。因此，Siess（1999）提出它可能是动脉血栓产生因子，对预防和治疗有重要应用意义［2］。（4）LPA还可以促进内皮素（ET-1）的释放，启动红细胞的血栓前性质，调节活化血小板与可溶性纤维蛋白原结合的受体，从而启动可溶性纤维蛋白原与血小板的结合，启动溶血磷脂酰胆碱乙酰化，形成比血栓素A2（TXA2）对于血小板聚集作用更强的血小板因子极为相似的类似物溶血磷脂酸等［3~5］。
AP是与溶血磷脂酸极性相似的磷脂，AP增高表明患者当前可能有供血不全。即供血不全导致活性氧水平增加，从而使AP增高。例如，可能由（脑）微血管淤阻所致。对于未发生梗死者，AP增高表明当前有供血不全，因此也可能因此发展为梗死，对于已经发生梗死及陈旧性梗死患者，其增高说明：梗死区以外的血管区仍旧处于供血不足状态，因此有继续进展的可能以及卒中加重趋势。
我国学者伍期专教授首次提出并证实：LPA、AP成为一种脑动脉硬化，脑供血不足的标记物，其血浆浓度与血栓前状态密切相关，当该浓度高于正常时提示血小板栓子和脑血栓形成危险，及时捕捉该危险信号并采取干预措施，有效阻断避免潜在的卒中发生。本研究通过对602例临床研究，进一步探讨LPA、AP的临床应用价值。
3.1 LPA、AP与TIA 本研究观察TIA患者20例，LPA、AP正常者11例，说明TIA的发病机制中并非完全存在血小板的聚集和活化。LPA、AP异常9例中，无效2例，加重1例，均为LPA、AP重度异常，LPA、AP正常组均为好转病例，说明TIA病情的加重与LPA与AP升高有关，由此提示，对LPA、AP升高的患者，应以抗栓、抗凝治疗为主，而对于LPA、AP正常的TIA则应同时寻找导致TIA的其他危险因素并加以干预。
3.2 LPA、AP与脑梗死 本研究观察急性脑梗死患者167例，LPAcAP异常101例，占60.47%，说明大部分脑梗死的发病是由于血小板活化后血栓形成所致。LPA、AP正常组临床好转率（87.8%）明显高于LPA、AP异常组（77.2%），LPA、AP正常组临床加重率（4.55%）明显低于LPA、AP异常组（11.88%），两组间比较差异有显著性，LPA、AP异常组101例中LPA重度异常率：加重组（83.33%）、无效组（2.7%）、好转组（1.54%）本观察还发现：LPA、AP异常的病例中随着临床表现的好转，LPA、AP逐渐下降至正常。因此认为：脑梗死病情的进展（进展性脑梗死）与LPA、AP呈明显的正相关，LPA、AP与临床表现的变化呈良好的平行关系，及时监测LPA、AP有助于我们判断患者体内目前是否存在血小板活化，为临床使用抗小板、抗凝治疗及疗效判断、预后分析提供客观依据。
3.3 LPA、AP的预警价值和药物干预方案 本研究通过对有缺血性脑血管病前驱表现的294例和有相关危险因素而无缺血性脑血管病的前驱表现者121例观察发现：LPA、AP异常268例、经药物干预后，仅有1例发生卒中，未经干预的对照组164例，发生卒中29例，所有268例LPA、AP异常者均经上述方案药物干预后2~4周，LPA、AP值于2~4周内均能降至正常，进而说明：（1）LPA、AP的预警作用是切实可行的。（2）本研究所用药物干预方案是有效的。
本研究结果证明，LPA、AP不仅可以作为缺血性脑血管病危险的预警信号，还可以为缺血性脑血管病的治疗提供有力帮助，应将LPA、AP列入常规检查项目之一，这对降低我国缺血性脑血管病的发病率和致残率，提高人民健康水平有重要意义。 【参考文献】
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